免疫毒素是近年來新興的一種腫瘤導(dǎo)向治療方法。它利用抗腫瘤單抗與腫瘤細(xì)胞的特異性結(jié)合,將生物毒蛋白與抗體偶聯(lián),去定向攻擊腫瘤細(xì)胞,而其對(duì)正常組織的殺傷較小,故被形象地稱為“生物導(dǎo)彈”。
免疫毒素由“彈頭”和“載體”以一定的連接方法偶聯(lián)而成。其“彈頭”部分即生物毒蛋白,來自植物或微生物,為酶催化型毒素,效率很高,理論上一個(gè)分子進(jìn)入胞漿即能殺死細(xì)胞。理想的毒素載體應(yīng)具有與腫瘤細(xì)胞特異與“彈頭”偶聯(lián)后不影響彼此活性。目前,單克隆抗體是主要的導(dǎo)向分子。
免疫毒素應(yīng)用于人體的一個(gè)重要限制因素,是機(jī)體對(duì)鼠源抗體會(huì)產(chǎn)生中和抗體,嚴(yán)重的會(huì)出現(xiàn)免疫反應(yīng)。新一代免疫毒素的制備離不開對(duì)抗體的改造。近年來,分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展大大地推動(dòng)了抗體的研究。通過克隆改造毒素基因,再和編碼與細(xì)胞表面受體或抗原特異性結(jié)合的某些配基基因或抗體基因片段重組后表達(dá)產(chǎn)生出新一代免疫毒素,即基因工程免疫毒素。這創(chuàng)造出了更理想的治療分子,即保留(或增加)天然抗體的特異性和主要生物活性,又去除(或減少或替代)無關(guān)結(jié)構(gòu),使得用分子量更小,免疫原性更低的抗體片段甚至完完全全的人源單抗作為載體分子成為現(xiàn)實(shí)。
抗體蛋白有兩條重鏈和兩條輕鏈組成,每條輕鏈和重鏈均由一個(gè)不變區(qū)和一個(gè)可變區(qū)組成。不變區(qū)的氨基酸序列及糖含量比較穩(wěn)定。它們介導(dǎo)效應(yīng)物功能,諸如補(bǔ)體的結(jié)合以及轉(zhuǎn)移抗體穿過胎盤膜。可變區(qū)的氨基酸序列隨抗體特異性不同而變化,其中部分氨基酸序列顯示出更大的可變性。這些位置被稱為超變區(qū)。該區(qū)是抗體分子與抗原決定簇特異性結(jié)合的關(guān)鍵位置。
基因工程抗體的基本構(gòu)想是用人源不變區(qū)替代鼠源不變區(qū)段,甚至只取鼠源超變區(qū)基因片段植入人抗基因骨架中,最大限度地減少鼠源蛋白在嵌合抗體內(nèi)的含量。此外,人們還設(shè)計(jì)出僅將抗體輕重鏈中的可變區(qū)片段連接起來,成為與原抗體有相同特異性和親和性的單鏈抗體。
這些基因工程抗體與傳統(tǒng)抗體相比,優(yōu)點(diǎn)很多。最重要的就是減少了體內(nèi)治療所誘導(dǎo)的免疫反應(yīng),使得免疫毒素可能在臨床上反復(fù)使用。另外,由于抗體重鏈不變區(qū)所代表的免疫球蛋白種類及其亞類的差異可影響抗體的體內(nèi)功能,如產(chǎn)生補(bǔ)體依賴的毒素作用抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及免疫調(diào)理作用等。構(gòu)建抗體載體時(shí),可有目的改變抗體的類型或亞型,增強(qiáng)體內(nèi)治療的效果。單鏈抗體由于不變區(qū)段缺失,不能與細(xì)胞(不變區(qū)段受體陽(yáng)性)結(jié)合,在體內(nèi)治療能避免非特異性殺傷,而且由于其免疫原性低,分
子更小,具更好的滲透性,更易進(jìn)入腫瘤內(nèi)部,因而治療效果優(yōu)于完整抗體。
用基因工程對(duì)抗體進(jìn)行改造,使免疫毒素的臨床治療前景更為廣闊。但免疫毒素經(jīng)多年的研究和發(fā)展,已在乳腺癌,黑色素瘤,白血病治療和體外骨髓移植等方面獲得了一定的進(jìn)展,有不少用于實(shí)體瘤治療的制劑也進(jìn)入臨床I ,II期試驗(yàn)階段。但是目前,免疫毒素的體內(nèi)應(yīng)用還沒有人們預(yù)期的那么有效,離實(shí)用還有一段距離。因?yàn),臨床治療畢竟與體外細(xì)胞試驗(yàn),動(dòng)物模型有很大區(qū)別。抗體在腫瘤中的濃度,取決于免疫學(xué)和非免疫學(xué)因素的協(xié)同作用。因此,免疫毒素作為導(dǎo)向治療的主力還有待于科學(xué)家們的進(jìn)一步探索,配合其它治療方法,彌補(bǔ)其缺陷,以對(duì)癌癥治療作出貢獻(xiàn)。
免疫毒素由“彈頭”和“載體”以一定的連接方法偶聯(lián)而成。其“彈頭”部分即生物毒蛋白,來自植物或微生物,為酶催化型毒素,效率很高,理論上一個(gè)分子進(jìn)入胞漿即能殺死細(xì)胞。理想的毒素載體應(yīng)具有與腫瘤細(xì)胞特異與“彈頭”偶聯(lián)后不影響彼此活性。目前,單克隆抗體是主要的導(dǎo)向分子。
免疫毒素應(yīng)用于人體的一個(gè)重要限制因素,是機(jī)體對(duì)鼠源抗體會(huì)產(chǎn)生中和抗體,嚴(yán)重的會(huì)出現(xiàn)免疫反應(yīng)。新一代免疫毒素的制備離不開對(duì)抗體的改造。近年來,分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展大大地推動(dòng)了抗體的研究。通過克隆改造毒素基因,再和編碼與細(xì)胞表面受體或抗原特異性結(jié)合的某些配基基因或抗體基因片段重組后表達(dá)產(chǎn)生出新一代免疫毒素,即基因工程免疫毒素。這創(chuàng)造出了更理想的治療分子,即保留(或增加)天然抗體的特異性和主要生物活性,又去除(或減少或替代)無關(guān)結(jié)構(gòu),使得用分子量更小,免疫原性更低的抗體片段甚至完完全全的人源單抗作為載體分子成為現(xiàn)實(shí)。
抗體蛋白有兩條重鏈和兩條輕鏈組成,每條輕鏈和重鏈均由一個(gè)不變區(qū)和一個(gè)可變區(qū)組成。不變區(qū)的氨基酸序列及糖含量比較穩(wěn)定。它們介導(dǎo)效應(yīng)物功能,諸如補(bǔ)體的結(jié)合以及轉(zhuǎn)移抗體穿過胎盤膜。可變區(qū)的氨基酸序列隨抗體特異性不同而變化,其中部分氨基酸序列顯示出更大的可變性。這些位置被稱為超變區(qū)。該區(qū)是抗體分子與抗原決定簇特異性結(jié)合的關(guān)鍵位置。
基因工程抗體的基本構(gòu)想是用人源不變區(qū)替代鼠源不變區(qū)段,甚至只取鼠源超變區(qū)基因片段植入人抗基因骨架中,最大限度地減少鼠源蛋白在嵌合抗體內(nèi)的含量。此外,人們還設(shè)計(jì)出僅將抗體輕重鏈中的可變區(qū)片段連接起來,成為與原抗體有相同特異性和親和性的單鏈抗體。
這些基因工程抗體與傳統(tǒng)抗體相比,優(yōu)點(diǎn)很多。最重要的就是減少了體內(nèi)治療所誘導(dǎo)的免疫反應(yīng),使得免疫毒素可能在臨床上反復(fù)使用。另外,由于抗體重鏈不變區(qū)所代表的免疫球蛋白種類及其亞類的差異可影響抗體的體內(nèi)功能,如產(chǎn)生補(bǔ)體依賴的毒素作用抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及免疫調(diào)理作用等。構(gòu)建抗體載體時(shí),可有目的改變抗體的類型或亞型,增強(qiáng)體內(nèi)治療的效果。單鏈抗體由于不變區(qū)段缺失,不能與細(xì)胞(不變區(qū)段受體陽(yáng)性)結(jié)合,在體內(nèi)治療能避免非特異性殺傷,而且由于其免疫原性低,分
子更小,具更好的滲透性,更易進(jìn)入腫瘤內(nèi)部,因而治療效果優(yōu)于完整抗體。
用基因工程對(duì)抗體進(jìn)行改造,使免疫毒素的臨床治療前景更為廣闊。但免疫毒素經(jīng)多年的研究和發(fā)展,已在乳腺癌,黑色素瘤,白血病治療和體外骨髓移植等方面獲得了一定的進(jìn)展,有不少用于實(shí)體瘤治療的制劑也進(jìn)入臨床I ,II期試驗(yàn)階段。但是目前,免疫毒素的體內(nèi)應(yīng)用還沒有人們預(yù)期的那么有效,離實(shí)用還有一段距離。因?yàn),臨床治療畢竟與體外細(xì)胞試驗(yàn),動(dòng)物模型有很大區(qū)別。抗體在腫瘤中的濃度,取決于免疫學(xué)和非免疫學(xué)因素的協(xié)同作用。因此,免疫毒素作為導(dǎo)向治療的主力還有待于科學(xué)家們的進(jìn)一步探索,配合其它治療方法,彌補(bǔ)其缺陷,以對(duì)癌癥治療作出貢獻(xiàn)。