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IgA腎炎

放大字體  縮小字體 發(fā)布日期:2006-08-26

  IgA腎炎(IgA glomerulonephritis)是以反復(fù)發(fā)作性肉眼或鏡下血尿,腎小球系膜細(xì)胞增生,基質(zhì)增多,伴廣泛IgA沉積為特點(diǎn)的原發(fā)性腎小球疾病。1968年Berger首先描述本病,故又稱Berger病。此外,又被稱為IgA-IgG系膜沉積性腎炎和IgA系膜性腎炎等。
  

診斷

本病須經(jīng)腎活檢證實(shí)方可診斷。但在腎小球系膜區(qū)中有較明顯的IgA沉積的疾病很多,應(yīng)注意鑒別。最常見應(yīng)列入鑒別的有:過敏性紫癜和紫癜性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和肝源性腎小球硬化癥等。此外還有強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、混合性結(jié)締組織病和感染后關(guān)節(jié)炎等膠原。还鹊鞍啄c病、潰瘍性結(jié)腸炎和局限性腸炎等腸道疾;皰疹樣皮炎和銀屑病等皮膚。环伟、喉癌、粘液腺癌、IgA丙球病、蕈樣真菌病和非何杰金淋巴瘤等腫瘤;周期性嗜中性粒細(xì)胞減少癥、混合性冷球蛋白血癥、免疫性血小板減少癥和紅細(xì)胞增多癥等血液;以及特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、結(jié)節(jié)病、后腹膜纖維化、淀粉樣變性、重癥肌無力、麻風(fēng)、HIV感染和薄基底膜腎病等也應(yīng)列入鑒別。

治療措施

對本病伴有進(jìn)行性腎功能減退者使用腎上腺皮質(zhì)激素伴或不伴免疫抑制劑的結(jié)果并不一致。最近的資料提示對蛋白尿超過1g/d者,施以隔日用藥的腎上腺皮質(zhì)激素對蛋白尿的改善有益。對有IgA沉積的微小病變腎病則有可能緩解蛋白尿。合并使用環(huán)磷酰胺、潘生丁和華福林可減輕蛋白尿而對腎小球?yàn)V過率無影響;合并使用環(huán)孢素A也可減少蛋白尿,然也降低肌酐清除率。苯妥英鈉、抗血小板藥物、色苷酸二鈉、二苯基海因等藥物的療效不肯定。雖有報導(dǎo)尿激酶可有保護(hù)腎小球?yàn)V過率的作用,但遠(yuǎn)不能定論。反復(fù)發(fā)作扁桃體炎者,扁桃體切除可能是有益的;抗生素預(yù)防和治療感染對一些以急性腎炎綜合征和急性腎衰為表現(xiàn)者可能有幫助。一個較小系列觀察發(fā)現(xiàn)使用魚油制劑具有減少蛋白尿和增加腎小球?yàn)V過率的作用。嚴(yán)重IgA腎。I小球?yàn)V過率每月下降2~4ml/min)使用大劑量免疫球蛋白靜脈滴入期間,可停止腎小球?yàn)V過率下降,改善血尿和蛋白尿,可是停藥后常復(fù)發(fā)。對有高血壓和重度蛋白尿的病例,使用轉(zhuǎn)換酶抑制劑可減慢腎小球?yàn)V過率下降速率和減少蛋白尿,所以在重癥IgA腎病中,轉(zhuǎn)換酶抑制劑是首選降壓藥。對血壓正常者轉(zhuǎn)換抑制劑能否有效尚不清楚。
  終末期IgA腎病者接受腎移植后,移植腎很快發(fā)生系膜區(qū)IgA沉積;若供腎者有亞臨床IgA腎病,植入非IgA腎病尿毒癥者后,供腎系膜區(qū)IgA沉積物常迅速消失。移植腎伴復(fù)發(fā)性IgA腎病并不必然發(fā)生進(jìn)行性腎衰,然而腎移植后所施免疫抑制治療,包括環(huán)孢素A也并不能阻止其發(fā)展。對尸體腎移植而言、1年和3年移植腎存活率可達(dá)87%和77%,然而個別有抗HLA抗原的IgA抗體的IgA腎移植者,2年移植腎存活率可達(dá)100%,有理由認(rèn)為這些抗HLA抗原的抗體對增加移植腎存活率起了有益的作用。

發(fā)病機(jī)理

本病發(fā)病機(jī)理并未闡明。由于本病病人皮膚和肝臟中都能檢測到IgA沉積,提示為系統(tǒng)性疾病。由于在腎小球系膜區(qū)和毛細(xì)血管均可有顆粒狀I(lǐng)gA和C3沉積,提示其免疫復(fù)合物性發(fā)病機(jī)理,F(xiàn)時的研究圍繞著抗原通過粘膜的能力、粘膜屏障是否存在缺陷;IgA結(jié)構(gòu)是否有缺陷和免疫調(diào)節(jié)功能是否有缺陷等方面展開。早年的研究曾提示本病所沉積的IgA可能是粘膜源性的。然而近年的研究使用了高度專一性的技術(shù),證實(shí)本病所沉積的是IgA1,主要是系統(tǒng)源性的,主要由骨髓和淋巴系統(tǒng)所產(chǎn)生;粘膜源性的IgA2則主要見于肝源性腎小球硬化癥中的IgA沉積中。在本病病人循環(huán)中也可見到總IgA1和含IgA1的免疫復(fù)合物增高,骨髓中產(chǎn)生IgA1的漿細(xì)胞增多并形成多聚體為主。在本病的腎組織中可發(fā)現(xiàn)存在J鏈,故提示沉積的IgA是多聚體;而分泌塊則十分罕見。盡管如此,現(xiàn)有資料尚不能最終確定本病的IgA沉積物的來源。
  眾多的抗原,包括多種病毒和多種食物的抗原可在本病病人的系膜區(qū)中被檢出,并常常伴有IgA1沉積。這些抗原的抗體也屬IgA1。由于這些抗體也可存在于正常人的循環(huán)中,上述抗原并無專一性或特征性。
  有證據(jù)提示本病存在免疫調(diào)節(jié)異常。本病的含IgA1循環(huán)免疫復(fù)合物中,發(fā)現(xiàn)有多聚的IgA1類風(fēng)濕因子;抗α重鏈Fab片斷的IgG抗體增多而IgM抗體減少。有趣的是HIV感染者也存在類似的抗免疫球蛋白模式,卻不發(fā)生腎臟IgA沉積。這證明單單這些循環(huán)的自身抗體存在,并不是系膜IgA沉積的原因。此外目前還發(fā)現(xiàn)了二種抗內(nèi)皮細(xì)胞的自身抗體(屬IgG)。本病腎組織中常有C3沉積,提示激活了補(bǔ)體旁路途徑。然而IgA本身無激活補(bǔ)體的能力,IgA免疫復(fù)合物雖可激活補(bǔ)體旁路途徑,但它結(jié)合補(bǔ)體和C3b的能力很弱。通常認(rèn)為在腎臟發(fā)生補(bǔ)體激活和形成膜攻擊復(fù)合物,需有IgG-IgA復(fù)合物,但是本病腎組織中有IgA和C3沉積而沒有IgG或IgM沉積卻很常見。因此,本病補(bǔ)體激活的機(jī)制尚不清楚。細(xì)胞免疫也參與了發(fā)病機(jī)制。已發(fā)現(xiàn)本病可有T輔助細(xì)胞(CD4)增加和T抑制細(xì)胞(CD8)減少;具有轉(zhuǎn)換IgM合成為IgA合成的Ta4細(xì)胞增加,與之有關(guān)的Sa1等位基因的頻度也增加;引起IgA同型轉(zhuǎn)換的TGFβ、促進(jìn)產(chǎn)生IgA的B淋巴細(xì)胞分化的IL-5和介導(dǎo)IgA產(chǎn)生的IL-4形成均有增加。雖然T細(xì)胞和B細(xì)胞均參與了增加IgA合成的過程,但I(xiàn)gA合成增多并不是系膜區(qū)IgA沉積的原因,因?yàn)樵贗gA多發(fā)性骨髓瘤病人中罕見有組織IgA沉積。因此,結(jié)構(gòu)-免疫學(xué)/理化異常才可能是系膜IgA沉積的原因。
  本病病人血清和系膜中可檢出抗牛血清白蛋白多克隆基因型抗體,其滴度與血尿相關(guān)。最近,有人用從病人腎皮質(zhì)和腎小球中獲得的IgA得到了5種單克隆抗基因抗體,它們與病人血清或漿細(xì)胞反應(yīng)差,而與其腎臟組織有很高的反應(yīng)率,提示腎臟的沉積是與這些多克隆IgA抗體的異常性質(zhì)有關(guān)。此外,在本病病人中發(fā)現(xiàn)有β1,3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶缺陷,改變了IgA1或含IgA1的復(fù)合物清除率,導(dǎo)致IgA1在系膜區(qū)沉積。
  綜上所述,抗原的沉積,伴或不伴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,IgA復(fù)合物形成速度和具有IgAFc受體的系膜細(xì)胞或嗜中性粒細(xì)胞的清除效率參與了整個發(fā)病機(jī)制,而細(xì)胞因子和生長因子則主要參與了系膜增生和硬化的機(jī)制。

病理改變

本病的典型病理表現(xiàn)在光鏡下常見系膜細(xì)胞增生、基質(zhì)增多,常呈局灶節(jié)段性分布。輕微者則只有輕微系膜增生,亦可呈彌漫增生(常有局灶節(jié)段性加重)。約20%病例可出現(xiàn)新月體,通常不超過30%腎小球。若新月體超過50%腎小球,則為急進(jìn)性IgA腎病。免疫熒光鏡下,可見在腎小球系膜中呈彌漫分布的顆;驁F(tuán)塊狀I(lǐng)gA沉積物(主要是IgA1)。約60%~90%的病例伴C3和IgG沉積,但強(qiáng)度較弱。IgM沉積則報導(dǎo)不一。IgA輕鏈以λ為主,有J鏈,無分泌塊。通常無C1q和C3沉積。電鏡下幾乎都可見到細(xì)小均一的顆粒狀電子致密物,分布于系膜區(qū);若在上皮下或內(nèi)皮下出現(xiàn),則常病情嚴(yán)重。上皮細(xì)胞足突常正常。進(jìn)行性病例可見球囊基底膜變形、裂解;腎小球基底膜“溶解”。世界衛(wèi)生組織接受的分型標(biāo)準(zhǔn)附于文后。

臨床表現(xiàn)

典型病例常在上呼吸道感染后數(shù)小時至2天內(nèi)出現(xiàn)肉眼血尿,通常持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天,個別可達(dá)1周。這類病人約占總數(shù)的40%~50%,兒童中略高。個別可有嚴(yán)重的腰痛和腹疼,可能與腸道IgA血管炎有關(guān)。本病另一常見表現(xiàn)為無癥狀血尿和/或蛋白尿,約占總數(shù)的30%~40%。其中20%~25%病例在病程中可發(fā)生1次或數(shù)次肉眼血尿。
  腎病綜合征可見于5%~20%的病人中,以兒童和青年病例為多,常屬彌漫性增生型伴或不伴腎小球硬化。此外,有時系膜IgA沉積為主的現(xiàn)象也可以出現(xiàn)在以足突融合為特征的微小病變腎病中。
  約不到10%患者可呈急性腎功能衰竭表現(xiàn),通常能自行緩解。其中20%~25%則可能需要透析,多因患有新月體腎炎。在病程活動期有氮質(zhì)潴留者并不少見,約占25%。起病時即有高血壓約占10%,然在30歲以后起病者中顯著增多;隨病程延長,伴高血壓者超過40%。

輔助檢查

鏡下血尿者,尿紅細(xì)胞以畸形者為主。約50%患者血清IgA增高,但與病情活動無關(guān)。血清IgA中λ輕鏈濃度增高。尿免疫球蛋白測定無特殊意義。血補(bǔ)體成分大多正常。某些補(bǔ)體成分或因子可能減少,主要見于有家族高發(fā)傾向病人中,但不具有診斷價值。約半數(shù)病人IgA-纖維連接蛋白聚集物測定值可有一過性增高,雖然有助于與其他腎病鑒別,但其與本病活動無關(guān),故并無診斷價值。10%~15%病人可有IgA循環(huán)免疫復(fù)合物增高,32%病人有IgA類風(fēng)濕因子水平增高。多項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo),包括病毒和食物抗原、抗體、T細(xì)胞亞群、HLA位點(diǎn)抗原等測定結(jié)果可有改變,但均無診斷價值。50%病人前臂掌側(cè)皮膚活檢中可見毛細(xì)血管內(nèi)有IgA和C3等沉積。

預(yù)后

本病可有自發(fā)緩解,約占4%~20%。每年約有1%~2%病例進(jìn)入終末期腎衰。壽命表統(tǒng)計(jì)分析顯示10年腎存活率為80%~90%。估計(jì)最終發(fā)展成尿毒癥者約35%左右。其余為持續(xù)的血尿或蛋白尿。提示預(yù)后不良的因素有:起病時即有腎功能不全、蛋白尿超過1.5g/d、高血壓和無肉眼血尿;腎活檢有腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、腎小球毛細(xì)血管被侵犯、彌漫增生和彌漫新月體形成等。

 

 
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