DNA致瘤病毒:DNA病毒中有50多種可引起動物腫瘤。對它們的研究,尤其是對多瘤病毒的研究,提示了DNA病毒致癌的機制。DNA病毒感染細胞后出現(xiàn)兩種后果:①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因組中,病毒的復(fù)制不會受到干擾,大量的病毒復(fù)制最終使細胞死亡;②要引起細胞的轉(zhuǎn)化,病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作為細胞的基因加以表達。多瘤病毒的T基因編碼的蛋白質(zhì)T抗原具有酪氨酸激酶活性,能像生長因子受體那樣刺激細胞DNA合成,并使細胞持續(xù)增生,而后形成腫瘤。與人類腫瘤發(fā)生密切有關(guān)的DNA病毒有以下三種:
。1)人類乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus,HPV):HPV與人類上皮性腫瘤,主要是與子宮頸和肛門生殖器區(qū)域的鱗狀細胞癌的關(guān)系,近年來已有大量資料予以證實。HPV的某些亞型(如16、18型)的DNA序列已在75%~100%的宮頸癌病例的癌細胞中發(fā)現(xiàn)。HPV的致癌機制還不完全清楚。近來發(fā)現(xiàn)HPV的16、18和31高危亞型的早期病毒基因產(chǎn)物E6和E7蛋白,極易與Rb和p53基因的產(chǎn)物結(jié)合并中和其抑制細胞生長的功能。在體外,Rb和p53基因產(chǎn)物的失活能使人類棘細胞轉(zhuǎn)化并且長期存活,但不形成腫瘤。這時如果再轉(zhuǎn)染一個突變的ras基因,就會引起完全的惡性轉(zhuǎn)化。這說明HPV在致癌時不是單獨作用的,需要環(huán)境因素的協(xié)同。
(2)Epstein-Barr病毒(EBV):與之有關(guān)的人類腫瘤是伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。
伯基特淋巴瘤是一種B細胞性的腫瘤。流行于非洲東部和散發(fā)于世界各地。在流行地區(qū),所有病人的瘤細胞都攜帶EBV的基因組成分并且出現(xiàn)特異的染色體易位t(8:14)。EBV對B細胞有很強的親和性,能使受染的B細胞發(fā)生多克隆性的增生。在正常的個體這種增生是可以控制的,受染者沒有癥狀或者臨床表現(xiàn)為自限性的傳染性單核細胞增生癥。而在非洲流行區(qū),由于瘧疾或其它感染損害了患者的免疫功能,受染B細胞乃持續(xù)增生。在此基礎(chǔ)上如再發(fā)生附加的突變(如t(8:14)),則后者使c-myc激活,導(dǎo)致進一步的生長控制喪失,并在其它附加基因損傷的影響下,最終導(dǎo)致單克隆性的腫瘤出現(xiàn)。
(3)乙型肝炎病毒(hepatitis b virus,HBV):流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn),慢性HBV感染與肝細胞性肝癌的發(fā)生有密切的關(guān)系。但是HBV本身并不含有可以編碼任何轉(zhuǎn)化蛋白(癌蛋白)的基因,其中肝細胞DNA中的整合也沒有固定的模式。HBV的致癌作用看來是多因素的:①如在前文所述,HBV導(dǎo)致的慢性肝損傷使肝細胞不斷再生,這使另外的致癌因素(如黃曲霉毒素B1)的致突變作用容易發(fā)生;②HBV可能編碼一種稱為X蛋白的調(diào)節(jié)成分,使受染肝細胞的幾種原癌基因激活;③在某些病人,HBV的整合可導(dǎo)致p53基因的失活。由此可見,肝細胞性肝癌的發(fā)生也可能是多步驟的。
。1)人類乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus,HPV):HPV與人類上皮性腫瘤,主要是與子宮頸和肛門生殖器區(qū)域的鱗狀細胞癌的關(guān)系,近年來已有大量資料予以證實。HPV的某些亞型(如16、18型)的DNA序列已在75%~100%的宮頸癌病例的癌細胞中發(fā)現(xiàn)。HPV的致癌機制還不完全清楚。近來發(fā)現(xiàn)HPV的16、18和31高危亞型的早期病毒基因產(chǎn)物E6和E7蛋白,極易與Rb和p53基因的產(chǎn)物結(jié)合并中和其抑制細胞生長的功能。在體外,Rb和p53基因產(chǎn)物的失活能使人類棘細胞轉(zhuǎn)化并且長期存活,但不形成腫瘤。這時如果再轉(zhuǎn)染一個突變的ras基因,就會引起完全的惡性轉(zhuǎn)化。這說明HPV在致癌時不是單獨作用的,需要環(huán)境因素的協(xié)同。
(2)Epstein-Barr病毒(EBV):與之有關(guān)的人類腫瘤是伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。
伯基特淋巴瘤是一種B細胞性的腫瘤。流行于非洲東部和散發(fā)于世界各地。在流行地區(qū),所有病人的瘤細胞都攜帶EBV的基因組成分并且出現(xiàn)特異的染色體易位t(8:14)。EBV對B細胞有很強的親和性,能使受染的B細胞發(fā)生多克隆性的增生。在正常的個體這種增生是可以控制的,受染者沒有癥狀或者臨床表現(xiàn)為自限性的傳染性單核細胞增生癥。而在非洲流行區(qū),由于瘧疾或其它感染損害了患者的免疫功能,受染B細胞乃持續(xù)增生。在此基礎(chǔ)上如再發(fā)生附加的突變(如t(8:14)),則后者使c-myc激活,導(dǎo)致進一步的生長控制喪失,并在其它附加基因損傷的影響下,最終導(dǎo)致單克隆性的腫瘤出現(xiàn)。
(3)乙型肝炎病毒(hepatitis b virus,HBV):流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn),慢性HBV感染與肝細胞性肝癌的發(fā)生有密切的關(guān)系。但是HBV本身并不含有可以編碼任何轉(zhuǎn)化蛋白(癌蛋白)的基因,其中肝細胞DNA中的整合也沒有固定的模式。HBV的致癌作用看來是多因素的:①如在前文所述,HBV導(dǎo)致的慢性肝損傷使肝細胞不斷再生,這使另外的致癌因素(如黃曲霉毒素B1)的致突變作用容易發(fā)生;②HBV可能編碼一種稱為X蛋白的調(diào)節(jié)成分,使受染肝細胞的幾種原癌基因激活;③在某些病人,HBV的整合可導(dǎo)致p53基因的失活。由此可見,肝細胞性肝癌的發(fā)生也可能是多步驟的。